Vitamin D and Cancer

Le azioni anti-cancro della vitamina D.

Estratto

La vitamina D3 è biologicamente inerte.Per diventare attiva,richiede due successivi passaggi di idrossilazione catalizzati da due enzimi del citocromo P450,prima per sintetizzare il pro-ormone 25-idrossivitamina D3 [25 (OH) D3] e poi l'ormone attivo 1α,25- diidrossivitamina D3 [1α, 25 (OH) 2D3].1α,25 (OH) 2D3 ha un'alta affinità per il recettore della vitamina D (VDR),un fattore di trascrizione e un membro della superfamiglia dei recettori steroidei. Attraverso VDR,1α, 25 (OH) 2D3 regola più di 200 geni nei mammiferi,inclusi quelli coinvolti nell'omeostasi del calcio e del fosforo,nella funzione immunitaria,nella riproduzione,nel sistema cardiovascolare,nel sistema nervoso centrale,nell'infiammazione,nell'angiogenesi e nella proliferazione, differenziazione e apoptosi cellulare.A causa dei suoi ruoli versatili nel mantenimento e nella regolazione dei normali fenotipi e funzioni cellulari,1α, 25 (OH) 2D3 è stato implicato come agente antitumorale.Infatti,i dati ecologici ed epidemiologici hanno collegato la carenza di vitamina D con l'incidenza e la mortalità di molti tipi di cancro.Ancora più importante,studi di modelli animali in vitro e in vivo hanno chiaramente dimostrato gli effetti antitumorali della vitamina D.In questa recensione,descriviamo le azioni antitumorali della vitamina D,con particolare attenzione ai diversi percorsi alla base del genomico mediato da VDR come azioni non genomiche meno definite della vitamina D.

Anticancer Agents Med Chem. 2013 Jan;13(1):126-39.

The anti-cancer actions of vitamin D.

Chiang KC, Chen TC. ---------------------------------------------------------------------------------------------- Vitamin D and Cancer

Ruolo della vitamina D nello sviluppo del cancro

Diversi livelli di evidenza supportano la relazione tra vitamina D e cancro: bassi livelli circolanti di vitamina D sono associati ad un aumentato rischio di sviluppare il cancro,un'elevata assunzione di vitamina D è associata a un ridotto rischio di cancro,l'aggressività di un cancro è più bassa in estate quando la produzione di vitamina D è più alta,i polimorfismi dei geni che codificano le proteine coinvolte nella via del segnale della vitamina D influenzano il rischio di sviluppare il cancro.Questa relazione è supportata da studi in vitro e studi epidemiologici.Numerosi studi in vitro hanno dimostrato che l'esposizione delle cellule tumorali ad alte concentrazioni di composti della vitamina D inibisce la loro proliferazione e induce la differenziazione. Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato l'associazione tra fattori che dovrebbero ridurre i livelli di vitamina D (ad es.,Geografia e latitudine,storia dell'esposizione al sole,stile di vita) e l'aumento dei tassi di cancro, evidenziando gli effetti protettivi della luce solare e alti livelli di vitamina D su vari tipi di tumori (Ma et al., 1998; Janowsky et al., 1999; Feskanich et al., 2004; Jacobs et al., 2004; Robsahm et al., 2004; Lowe et al., 2005; Boscoe and Schymura, 2006; Ali e Vaidya, 2007).Precedentemente nel 1941 suggerì in primo luogo che la differenza nell'incidenza del cancro osservata in Nord America a diverse latitudini (gradiente Nord-Sud: alta al nord, bassa nel Sud), era correlata alla produzione cutanea di vitamina D nelle aree con una maggiore esposizione al sole (Apperly, 1941; Garland and Garland, 1980).Nel 1981 è stato dimostrato che 1,25 (OH) 2D, in concentrazioni nanomolari,era in grado di inibire significativamente la proliferazione delle cellule di melanoma umano e stimolare la differenziazione delle cellule leucemiche mieloidi (Wali et al., 1990; Hsieh et al., 1991 ;Morelli et al., 2001).Molti studi hanno confermato un'associazione tra bassi livelli sierici di vitamina D e incidenza e mortalità di diversi tipi di tumori come melanoma,carcinoma mammario, prostata,colon-retto,ovarico,rene,esofago,stomaco,linfoma non-Hodgkin (Grant e Garland, 2006; Pilz et al., 2008; Hutchinson et al., 2010; Grant et al., 2011).

Front Endocrinol (Lausanne). 2012; 3: 58.

Published online 2012 Apr 23. Prepublished online 2012 Feb 20

Vitamin D and Cancer

Laura Vuolo,Carolina Di Somma,Antongiulio Faggiano,and Annamaria Colao

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Esplorando il metabolismo e la funzione della vitamina D nel cancro

Estratto

La vitamina D,tradizionalmente nota come sostanza nutritiva essenziale,è un precursore di un potente ormone steroideo che regola un ampio spettro di processi fisiologici.Oltre ai suoi ruoli classici nel metabolismo osseo,nella ricerca epidemiologica,preclinica e cellulare negli ultimi decenni,ha rivelato che la vitamina D può giocare un ruolo chiave nella prevenzione e nel trattamento di molte malattie extra-scheletriche come il cancro.La vitamina D,come un pro-ormone,subisce un metabolismo in due fasi nel fegato e nei reni per produrre un metabolita biologicamente attivo,il calcitriolo,che si lega al recettore della vitamina D (VDR) per la regolazione dell'espressione di diversi geni.Inoltre,studi recenti hanno rivelato che la vitamina D può anche essere metabolizzata e attivata attraverso una via metabolica non canonica guidata da CYP11A1.Sono state proposte numerose proprietà antitumorali della vitamina D,con diversi effetti sullo sviluppo e sulla progressione del cancro.Tuttavia,l'accumulo di dati suggerisce che il metabolismo e le funzioni della vitamina D sono disregolati in molti tipi di cancro,conferendo resistenza agli effetti antitumorigenici della vitamina D e contribuendo così allo sviluppo e alla progressione del cancro.Pertanto,la comprensione del metabolismo disregolato della vitamina D e della funzione nel cancro sarà fondamentale per lo sviluppo di nuove promettenti strategie per il successo della terapia del cancro a base di vitamina D.

Proprietà anticancro della vitamina D

Poiché gli effetti benefici della vitamina D nella prevenzione e nel trattamento del cancro sono stati osservati in studi epidemiologici e preclinici,sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare i suoi effetti antitumorali. L'accumulo di dati suggerisce che la vitamina D possa regolare l'intero processo di tumorigenesi,dall'iniziazione alla metastasi e alle interazioni cellulo-microambiente.Questi meccanismi includono la regolazione dei comportamenti cellulari come la proliferazione,la differenziazione,l'apoptosi, l'autofagia e la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) e la modulazione delle interazioni cellulo-microambiente come l'angiogenesi,gli antiossidanti, l'infiammazione e il sistema immunitario.Poiché il ruolo della vitamina D nel cancro è stato ampiamente rivisto in altri studi,qui ci concentriamo sui suoi ruoli versatili nelle fasi di inizio e promozione del tumore.

Fase di iniziazione: ruolo nell'anti-infiammazione,nella difesa antiossidante e nella riparazione del danno al DNA

L'inizio del tumore è un processo che introduce mutazioni genetiche irreversibili nelle cellule normali,inducendo conseguentemente la trasformazione.Un corpus di dati sostiene che la vitamina D svolge un ruolo chiave nel prevenire lo stadio di iniziazione esercitando difese anti-infiammatorie e antiossidanti e processi di riparazione del danno del DNA.

Anti-infiammazione

L'infiammazione cronica è una risposta infiammatoria di basso grado e prolungata con conseguente progressiva distruzione e rigenerazione dei tessuti da parte di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e citochine secrete nel sito di infiammazione.È ormai risaputo che l'infiammazione cronica è uno dei principali fattori che favoriscono l'inizio della tumorigenesi.La raccolta di dati suggerisce che la vitamina D eserciti effetti anti-infiammatori attraverso almeno quattro meccanismi.

In primo luogo,il calcitriolo inibisce la via della prostaglandina (PG) coinvolta nelle risposte pro-infiammatorie attraverso l'inibizione dell'espressione dei recettori della cicloossigenasi-2 (COX-2) e PG e la degradazione dei PG.Nelle cellule tumorali prostatiche,il calcitriolo riduce i livelli di espressione di COX-2 e quello dei recettori PG EP2 e FP, mentre aumenta l'espressione di 15-idrossiprostaglandina-deidrogenasi (15-PGDH), un enzima dipendente dal NAD + responsabile della degradazione di PGE.Inoltre,la diminuzione dell'espressione di COX-2mRNA e della produzione di PGE2 è stata riportata anche nelle cellule di cancro al seno trattate con calcitriolo. Coerentemente, l'espressione di VDR è inversamente correlata con quella di COX-2 in linee di cellule mammarie maligne e tessuti di cancro ovaric,supportando il ruolo dell'asse calcitriolo-VDR nel sopprimere l'espressione di COX-2 e la produzione di PG.In secondo luogo,la vitamina D può sopprimere la via di segnalazione proinfiammatoria mediata da p MAPK.In entrambe le normali cellule epiteliali della prostata e nelle cellule del cancro alla prostata,il calcitriolo inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-6 inducendo l'espressione di MAPK fosfatasi-5 (MKP-5),che impedisce la fosforilazione e l'attivazione di p MAPK. Oltre alle cellule della prostata, il calcitriolo ha anche inibito la produzione indotta da lipopolisaccaridi (LPS) di interleuchina-6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale (TNF) -a attraverso l'induzione di MKP-1 nei monociti umani e nei macrofagi murini.

Terzo,il calcitriolo può anche inibire la via di segnalazione del fattore nucleare kappa B (NFκB) attraverso diversi meccanismi.Il calcitriolo sopprime la fosforilazione sia dell'AKT sia del suo bersaglio a valle I kappa Bα (IκBα) nei macrofagi attraverso la sovraregolazione del membro 4 della superfamiglia thioesterasi (THEM4), una proteina modulatore AKT che porta all'inibizione dell'espressione di NFκB e COX-2.Nei fibroblasti,il calcitriolo ha aumentato la stabilità proteica di IκBα e ha anche indotto il legame di VDR a IκBα chinasi (IKK),prevenendone la fosforilazione e l'attivazione e inibendo così la traslocazione nucleare della subunità p di NFκB.

In quarto luogo, la vitamina D può regolare l'interazione tra cellule immunitarie e tumorali per sopprimere la produzione di citochine pro-infiammatorie.Esperimenti di co-coltura usando cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e cellule del cancro del colon hanno rivelato che il trattamento con vitamina D ha ridotto significativamente la produzione di citochine pro-infiammatorie come TNF-α, IL-6 e,in misura minore,IL-10, sostenere gli effetti antinfiammatori della vitamina D nel microambiente tumorale.

Apoptosi e autofagia

L'apoptosi indotta da vitamina D è principalmente mediata sia dalla downregulation delle proteine anti-apoptotiche Bcl-2 e Bcl-XL, sia dalla sovraregolazione delle proteine pro-apoptotiche Bax, Bak e Bad. Inoltre, è stata segnalata l'induzione di apoptosi mediante sovraregolazione di altre proteine pro-apoptotiche come G0-G1 switch 2 (GOS2), proteina associata alla morte (DAP-3),dominio di morte associato al Fas (FADD) e caspasi.La vitamina D può anche inibire la via di segnalazione anti-apoptotica mediata da AKT aumentando l'espressione di fosfatasi e omologo di tenin (PTEN ). Inoltre, la vitamina D può anche iniziare eventi apoptotici mediante il reclutamento di effettori apoptotici Ca2 + -dipendenti come Ca2 + -dipendente μ-calpaina e Ca2 + / calpain-dipendente caspasi-12.

Exp Mol Med. 2018 Apr; 50(4): 20.

Exploring vitamin D metabolism and function in cancer

Sang-Min Jeon and Eun-Ae Shin