Mitocondri e cancro
Più di 70 anni fa,Otto Warburg osservò che le cellule tumorali producono un eccessivo lattato in presenza di ossigeno,uno stato che chiamava "glicolisi aerobica" 1-3.Oggi,questo elevato tasso di captazione di glucosio da parte di tumori solidi è utilizzato come diagnosi attraverso l'accumulo di 18F-2-desossiglucosio (FDG) rilevato dalla tomografia a emissione di positroni.Nel corso del ventesimo secolo è stato impiegato uno sforzo considerevole per determinare se la glicolisi aerobica fosse dovuta a difetti nella fosforilazione ossidativa mitocondriale (OXPHOS),con risultati generalmente negativi. Tuttavia,questo fallimento era più un riflesso della mancanza di conoscenze fondamentali sulla biologia mitocondriale che una mancanza di rilevanza dei mitocondri nei confronti del cancro.
Il batterio mitocondriale è il partner simbiotico di 2 miliardi di anni dell'organismo citosolico.Oggi il genoma mitocondriale comprende da uno a duemila geni del DNA nucleare (nDNA) più migliaia di copie del DNA mitocondriale (mtDNA) che si trovano all'interno del mitocondrio.Il mtDNA conserva i 13 geni OXPHOS più importanti,mentre l'nDNA contiene tutti i restanti geni OXPHOS,così come i geni per il metabolismo mitocondriale e la biogenesi.Il mitocondrio è un sistema altamente evoluto per coordinare la produzione e la distribuzione di energia in base alla disponibilità di calorie e ossigeno e alle esigenze di manutenzione e riproduzione cellulare.In molte cellule tumorali,la riprogrammazione bioenergetica comporta il passaggio dalla produzione ATP massimale di OXPHOS in cellule quiescenti differenziate al fabbisogno di bilanciamento dei fabbisogni energetici con la generazione del substrato per la biogenesi cellulare e la riproduzione in cellule a crescita rapida.
Conclusione
I risultati discussi nel corso di questa revisione indicano che la funzione mitocondriale è essenziale per le cellule tumorali.Tuttavia,diversi tipi di cellule tumorali subiscono diverse alterazioni bioenergetiche,alcune a più glicolitiche e altre a più ossidative,dipendendo in parte dallo stato di sviluppo della cellula che subisce la trasformazione neoplastica.Questa base contestuale specifica del cancro del tessuto preclude la presenza di un'unica transizione bioenergetica comune a tutti i tipi di cellule tumorali proposta da Warburg.La diversità risultante probabilmente spiega perché HIF1α può essere un promotore tumorale o un soppressore,FOXO e MYC possono aumentare o diminuire la biogenesi mitocondriale e p53 può migliorare o inibire OXPHOS nel cancro.Un motivo principale per questo quadro un po'confuso potrebbe essere la nostra mancanza di conoscenza della biologia e della genetica mitocondriale di base,indagini che sono state severamente limitate negli ultimi 30 anni.Di conseguenza,la nostra comprensione è piuttosto immatura rispetto a vari aspetti della biologia mitocondriale.Questi includono: la catalogazione delle proteine che risiedono nei mitocondri la regolazione dei geni mitocondriali codificati nucleari e la relazione di bioenergetica con l'epigenoma;i meccanismi mediante i quali il redox mitocondriale e il Ca2 + sono regolati e il loro effetto sul nucleo e sul citosol;la caratterizzazione della biogenesi mitocondriale all'interno del mitocondrio;le conseguenze dell'eteroplasmia del mtDNA e delle interazioni del DNA-nDNA;la definizione di sistemi per la regolazione bioenergetica tissutale;e la delucidazione delle interazioni tra la cellula cancerosa e il tessuto stromale milieu.
I progressi in tutte queste aree richiederanno lo spostamento di studi sul cancro da cellule tumorali e tumori isolati in animali geneticamente modificati in cui le interazioni intercellulari possano essere esplorate.Ciò richiederà l'introduzione di una vasta gamma di mutazioni del gene mitocondriale,in particolare mutazioni del mtDNA,nei topi.Utilizzando tali topi,possono essere generate e studiate diverse combinazioni di mutazioni del mtDNA e oncogene nucleare e mutazioni del soppressore del tumore. Pertanto,per andare avanti dobbiamo ampliare la nostra comprensione della biologia e della genetica dei mitocondri,il simbionte cellulare trascurato che è così centrale per le nostre cellule,la nostra salute e la nostra vita.
Warburg osservò,70 anni fa,che i tumori producono un eccesso di lattato in presenza di ossigeno.Questo divenne noto come glicolisi aerobica o "effetto Warburg" che interpretò come disfunzione mitocondriale.Tuttavia, è ormai chiaro che la funzione mitocondriale è essenziale per la vitalità delle cellule tumorali,perché l'eliminazione dei DNA mitocondriali delle cellule tumorali (mtDNA) riduce il loro tasso di crescita e la tumorigenicità.Il genoma mitocondriale comprende migliaia di copie del mtDNA e oltre un migliaio di geni codificati dal DNA nucleare (nDNA).Le mutazioni del mtDNA sono state trovate in vari tipi di cancro e sembrano alterare il metabolismo mitocondriale, migliorare la tumorigenesi e permettere l'adattamento delle cellule cancerogene agli ambienti mutevoli.Le mutazioni nei geni del nDNA coinvolti nel metabolismo mitocondriale,tra cui succinato deidrogenasi (SDH), fumarato idratasi (FH),isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1) e IDH2, determinano un aumento dei livelli di succinato, fumarato o R (-) - 2-idrossiglutarato. Queste alterazioni metaboliche possono inibire varie diossigenasi dipendenti da α-chetoglutarato; possono anche attivare la via di risposta allo stress del fattore 2 (NRF2) correlata all'NFE2. Tutti questi effetti possono contribuire alla tumorigenesi. 'attivazione delle vie di segnalazione e degli oncogeni che sono noti per essere importanti nella tumorigenesi influenzano anche la funzione mitocondriale.Il pathway PI3K-PTEN-AKT sposta il metabolismo da ossidante a glicolitico, permettendo così la ridistribuzione dei nutrienti glicolitici dal catabolismo all'anabolismo. L'attivazione di MYC induce la glutaminolisi, che fornisce substrati anaplerotici al ciclo dell'acido tricarbossilico mitocondriale, migliorando così la produzione di citrato e la sua esportazione nel citosol per fornire acetil-CoA per la biogenesi dei lipidi e le modificazioni proteiche.
Il metabolismo mitocondriale alterato può aumentare la produzione di specie di ossigeno reattivo mitocondriale (ROS) e modificare lo stato di ossidoriduzione cellulare,alterando così le attività dei fattori di trascrizione come HIF1α e FOS-JUN per modificare l'espressione genica e stimolare la proliferazione delle cellule tumorali.Una diminuzione del potenziale di membrana mitocondriale o la mutazione del gene della leucemia promielocitica (PML) riduce l'assorbimento di Ca2 + mitocondriale, riducendo così l'attivazione della via dell'apoptosi intrinseca mitocondriale. Ridotta ritenzione di Ca2 + mitocondriale aumenta la concentrazione di Ca2 + citosolico.Questo attiva la segnalazione retrograda mitocondriale attraverso la stimolazione della calcineurina e NF-κB dipendente da IκBβ,l'attivazione della trascrizione guidata da potenziamento e l'aumento del potenziale metastatico.La produzione di ROS delle cellule tumorali inattiva la caveolina 1 nei fibroblasti stromali adiacenti. Questo aumenta la mitofagia, riduce la funzione mitocondriale e aumenta la produzione di lattato in questi fibroblasti. l lattato secretato delle cellule stromali alimenta quindi il metabolismo ossidativo delle cellule cancerogene, che guida la crescita e la proliferazione del tumore.Questo è noto come "effetto inverso di Warburg".
Nat Rev Cancer. Author manuscript; available in PMC 2015 Mar 24.
Nat Rev Cancer. 2012 Oct; 12(10): 685–698.
doi: 10.1038/nrc3365
Mitochondria and cancer
Douglas C. Wallace
----------------------------------------------------------------------------------------------
Mitocondri e cancro: un ruolo crescente nell'apoptosi,nel metabolismo delle cellule cancerogene e nella dedifferenziazione.
Estratto
All'inizio del XX secolo,Otto Warburg ha dimostrato che le cellule tumorali hanno un metabolismo peculiare.Queste cellule utilizzano preferenzialmente la glicolisi per scopi energetici e anabolici,producendo grandi quantità di acido lattico.Ha definito questo metabolismo insolito "glicolisi aerobica".Allo stesso tempo,Warburg ipotizzò che un'interruzione delle attività mitocondriali svolgesse un preciso ruolo patogeno nel cancro.A causa di questo cosiddetto "effetto Warburg",la fisiologia mitocondriale e la respirazione cellulare in particolare sono state trascurate negli studi patofisiologici del cancro.Nel corso del tempo,tuttavia,molti studi hanno dimostrato che i mitocondri svolgono un ruolo fondamentale nella morte cellulare per apoptosi o necrosi. Inoltre,gli enzimi metabolici del ciclo di Krebs sono stati recentemente riconosciuti come oncosoppressori.Recentemente,sono stati intrapresi una serie di studi per rivalutare il ruolo del metabolismo mitocondriale ossidativo nella crescita e nella progressione delle cellule tumorali.Alcuni di questi dati indicano che la modulazione della respirazione mitocondriale può indurre un arresto della proliferazione e differenziazione delle cellule tumorali (pseudodifferenziazione) e / o morte, suggerendo che la manipolazione iatrogena di alcune attività mitocondriali può indurre effetti antitumorali. Inoltre, lo studio del ruolo dei mitocondri nei processi di differenziazione / differenziazione delle cellule cancerose può consentire ulteriori approfondimenti sulla fisiopatologia e sulla terapia delle cosiddette cellule staminali tumorali.
---------------------------------------------------------------------------------------------
Il cancro come malattia metabolica mitocondriale
Il cancro è ampiamente considerato una malattia genetica che coinvolge mutazioni nucleari in oncogeni e geni oncosoppressori.Questa visione persiste nonostante le numerose incongruenze associate alla teoria della mutazione somatica.In contrasto con la teoria della mutazione somatica, prove emergenti suggeriscono che il cancro è una malattia metabolica mitocondriale,secondo la teoria originale di Otto Warburg.I risultati sono esaminati da esperimenti di trasferimento del citoplasma nucleare che riguardano l'origine del cancro.L'evidenza di questi esperimenti è difficile da conciliare con la teoria della mutazione somatica,ma è coerente con l'idea che il cancro sia principalmente una malattia metabolica mitocondriale.I mitocondri normali possono sopprimere la tumorigenesi nel carcinoma mammario metastatico
Recenti studi di Kaipparettu,Wong e colleghi dimostrano che l'introduzione di mitocondri non cancerogeni in cellule di cancro al seno altamente maligne potrebbe invertire la malignità e regolare più vie oncogeniche,incluse quelle coinvolte nella crescita cellulare non regolata, la vitalità sotto ipossia, le proprietà anti-apoptotiche ,resistenza al farmaco antitumorale,invasione, formazione di colonie nell'agone molle e crescita del vivotumore in topi nudi (Kaipparettu et al., 2013).I cibridi con mitocondri normali hanno mostrato una migliore funzione mitocondriale, tra cui aumento della sintesi di ATP, consumo di ossigeno e attività della catena respiratoria nonostante la presenza del genoma nucleare canceroso.
Una scoperta notevole è stata che anche se i geni che codificano la maggior parte delle proteine mitocondriali si trovano nel nucleo, l'introduzione dei mitocondri derivati dalla cellula non cancerosa in un ambiente nucleare canceroso ha portato alla soppressione delle vie oncogeniche e del fenotipo tumorigenico.Cruz-Bermudez et al hanno recentemente riportato risultati simili nel dimostrare che la tumorigenicità in vivo era significativamente più bassa nei cibridi contenenti il nucleo delle cellule osteosarcomatiche 143B e nei mitocondri normali rispetto alle cellule 143B contenenti mitocondri che ospitano varie mutazioni nel mtDNA (Cruz-Bermúdez et al., 2015 ).In altre parole,i mitocondri normali potrebbero sopprimere la tumorigenicità nonostante la presenza continua del nucleo tumorigenico. I risultati di questi studi completano quelli degli esperimenti di trasferimento nucleare sopra menzionati e mettono in luce l'importante ruolo dei mitocondri nell'origine e nella regolazione della tumorigenesi. Questi risultati sono in linea con l'opinione che la tumorigenesi deriva più da difetti mitocondriali che da mutazioni somatiche nel genoma nucleare
L'origine del cancro
È noto che le specie reattive dell'ossigeno (ROS) sono prodotte in mitocondri difettosi in gran parte attraverso la coppia di coenzima Q (Veech, 2004).I ROS sono potenti mutageni del DNA nucleare e possono causare l'instabilità genomica osservata nella maggior parte delle cellule tumorali (Waris e Ahsan, 2006; Seoane et al., 2011).Bartesaghi et al. hanno recentemente dimostrato che l'instabilità genomica nucleare,l'inattivazione di p53 e la trasformazione tumorigenica si sono verificate nelle cellule progenitrici neurali a seguito di un danno alla loro fosforilazione ossidativa (Bartesaghi et al., 2015).È mia opinione che la pletora di mutazioni somatiche casuali osservate nei tumori di quasi tutti i tipi insorgano in definitiva come effetti a valle di insufficiente respirazione con fermentazione compensativa (Seyfried e Shelton, 2010; Seyfried, 2012a).L'evidenza si sta ora accumulando a sostegno di questa visione (Waris e Ahsan, 2006; Seoane et al., 2011; Al Mamun et al., 2012; Bartesaghi et al., 2015).
In effetti,la graduale trasformazione nella produzione di energia cellulare dalla fosforilazione ossidativa alla fosforilazione a livello di substrato può spiegare non solo la raccolta di mutazioni casuali e l'instabilità genomica osservata nelle cellule tumorali,ma può anche tenere conto di tutte le caratteristiche della malattia descritte da Hanahan e Weinberg ( Seyfried e Shelton, 2010; Hanahan e Weinberg, 2011; Seyfried, 2012a).Abbiamo anche dimostrato che il segno distintivo delle metastasi deriva dal danneggiamento della respirazione nelle cellule di origine mieloide o dei loro ibridi di fusione, che naturalmente possederebbero la capacità di sopravvivere nella circolazione e nella disseminazione in tutto il corpo (Huysentruyt e Seyfried, 2010; Seyfried and Huysentruyt,2013).I dati che supportano l'origine del cancro come malattia metabolica mitocondriale dovrebbero essere confrontati con i dati che supportano l'origine “ sfortunata" del cancro attraverso la teoria della mutazione somatica (Tomasetti e Vogelstein, 2015). Dovrebbe essere ovvio per la maggior parte dei biologi del cancro che l'origine del cancro come un tipo di malattia metabolica mitocondriale può spiegare meglio i tratti distintivi della malattia rispetto alla teoria della mutazione somatica.
Il meccanismo mediante il quale un'ampia gamma di carcinogeni ambientali disparati e mutazioni di razze germinali potrebbero produrre tumori attraverso un meccanismo comune è stato definito il paradosso oncogenico (Szent-Gyorgyi, 1977; Cairns, 1981; Seyfried et al., 2014).Recentemente abbiamo spiegato il paradosso oncogenico descrivendo come la maggior parte,se non tutti,gli agenti cancerogeni riconosciuti potrebbero danneggiare la respirazione cellulare spostando così la produzione di energia dalla fosforilazione ossidativa alla fosforilazione a livello di substrato (Seyfried e Shelton, 2010; Seyfried, 2012a; Seyfried et al., 2014) .Ciò includerebbe anche le alterazioni nei campi morfogenetici del tessuto.Uno spostamento prolungato dalla respirazione alla fermentazione acidificherà e destabilizzerà il microambiente tissutale, e quindi il campo morfogenetico (Sonnenschein e Soto, 1999; Fosslien, 2008; Bissell and Hines, 2011). L'acidificazione del microambiente migliora l'angiogenesi e facilita il percorso verso la tumorigenesi (Sonnenschein e Soto, 1999; Gatenby and Gillies, 2004; Soto and Sonnenschein, 2004).Ciò è coerente con la vista del tumore come una ferita non cicatrizzata (Dvorak, 1986).Mentre molte anomalie genetiche si manifestano attraverso i fenomeni epigenetici,una volta stabilito,l'instabilità del genoma potrebbe contribuire ad un ulteriore indebolimento respiratorio, alla mutabilità del genoma e alla progressione del tumore (Rubin, 1985; Seyfried, 2001; Seyfried e Shelton, 2010).Ad un certo punto,l'instabilità genomica nucleare nelle cellule tumorali impedirebbe un ritorno alla normale omeostasi cellulare.Ciò che si sviluppa quindi è una situazione crescente di caos biologico,in cui le proprietà intrinseche del sistema immunitario (macrofagi e stroma locale) per guarire le ferite aumenterebbero la proliferazione nelle cellule staminali tissutali e dei loro progenitori (Seyfried, 2001).Instabilità e trasformazione genomica accompagnano il caos biologico. Collettivamente, queste potenti proprietà intrinseche si spingono l'un l'altra a livelli più elevati di disordine biologico e imprevedibilità che derivano inizialmente da lesioni croniche alla respirazione cellulare.
Conclusione
In sintesi,le informazioni qui presentate supportano l'idea che il cancro abbia origine dal danno ai mitocondri nel citoplasma piuttosto che dal danno al genoma nel nucleo.Il danno genomico nelle cellule tumorali segue,piuttosto che precedere,i disturbi nella respirazione cellulare.Questa opinione è anche coerente con le precedenti scoperte di Roskelley et al. (1943), Hu et al. (2012).Non è chiaro quanti ricercatori nel campo del cancro siano a conoscenza delle prove a sostegno dell'origine mitocondriale della malattia. Payton Rous ha dichiarato che; "La teoria della mutazione somatica agisce come un tranquillante su coloro che credono in esso" (Rous, 1959).La dichiarazione di Rous era profetica alla luce dell'attuale abbraccio della teoria della mutazione somatica, nonostante le evidenti contraddizioni con questa teoria.Attribuisco il lento progresso nella "Guerra al Cancro" al persistente abbraccio della teoria della mutazione somatica e al fallimento nel riconoscere la disfunzione mitocondriale come una spiegazione alternativa credibile per l'origine della malattia (Seyfried, 2012a).Abbiamo recentemente descritto come le mutazioni somatiche nelle cellule tumorali riducano l'adattabilità allo stress,rendendo così le cellule tumorali vulnerabili all'eliminazione attraverso terapie metaboliche "a impulsi pressori" che coinvolgono farmaci non tossici e diete chetogeniche (Seyfried and Mukherjee, 2005; Seyfried et al ., 2014).È mia opinione che i progressi reali nella gestione e nella prevenzione del cancro emergeranno una volta che il campo del cancro abbandona la teoria della mutazione somatica e arriva a riconoscere il ruolo dei mitocondri nell'origine,nella gestione e nella prevenzione della malattia.
Front Cell Dev Biol. 2015; 3: 43.
Cancer as a mitochondrial metabolic disease
Thomas N. Seyfried
----------------------------------------------------------------------------------------------
Metabolismo mitocondriale e cancro.
La glicolisi è stata a lungo considerata il principale processo metabolico per la produzione di energia e la crescita anabolica nelle cellule tumorali.Sebbene tale visione sia stata strumentale per lo sviluppo di potenti strumenti di imaging che sono ancora utilizzati nelle cliniche,è ormai chiaro che i mitocondri svolgono un ruolo chiave nell'oncogenesi.Oltre a esercitare funzioni bioenergetiche centrali,i mitocondri forniscono effettivamente blocchi per l'anabolismo tumorale,controllano l'omeostasi redox e calcio, partecipano alla regolazione trascrizionale e regolano la morte cellulare. Pertanto,i mitocondri costituiscono obiettivi promettenti per lo sviluppo di nuovi agenti antitumorali.Tuttavia,i tumori insorgono,progrediscono e rispondono alla terapia nel contesto di una diafonia intima con il sistema immunitario ospite e molte funzioni immunologiche fanno affidamento sul metabolismo mitocondriale intatto.Qui,passiamo in rassegna i meccanismi intrinseci alle cellule tumorali e cellulari-estrinseche attraverso i quali i mitocondri influenzano tutte le fasi dell'oncogenesi,con un focus sul potenziale terapeutico di targeting del metabolismo mitocondriale per la terapia del cancro.
Cell Res. 2018 Mar;28(3):265-280. doi: 10.1038/cr.2017.155. Epub 2017 Dec 8.
Comments