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La ricerca di interventi anti-invecchiamento: dagli elisir ai regimi di digiuno

  • Immagine del redattore: Universal Design
    Universal Design
  • 8 gen 2020
  • Tempo di lettura: 12 min

Esercizio

Nei roditori come nell'uomo,l'esercizio fisico regolare può ridurre il rischio di morbilità e mortalità (Holloszy e Schechtman, 1991; Huffman et al., 2011; Pekkanen et al., 1987; Samorajski et al., 1985).Dato che le malattie cardiovascolari sono fortemente associate all'invecchiamento nell'uomo (ma non nei topi),gli effetti dell'esercizio sulla salute umana possono essere persino più forti rispetto ai modelli animali.Infatti,un aumento dell'esercizio aerobico ed anaerobico negli anziani è associato a risultati favorevoli su pressione sanguigna,lipidi,tolleranza al glucosio,densità ossea e depressione (Fleg, 2012).Risultati positivi simili si verificano anche a digiuno episodico.Pertanto,l'allenamento fisico può avere un impatto benefico contro malattie e disturbi metabolici che in genere accompagnano l'invecchiamento, in particolare le malattie cardiovascolari,il diabete e l'osteoporosi (Fontana et al., 2010).Il consumo di alimenti ricchi di energia e poveri di nutrienti insieme a uno stile di vita sedentario ha un effetto combinato su questi disturbi (Pereira et al., 2005).La perdita di grasso addominale e la riduzione del rapporto vita / fianchi (anziché BMI) contribuiscono alla protezione contro questi disturbi legati all'età (Welborn et al., 2003).Livelli di esercizio moderati o addirittura bassi (ad es. Camminate giornaliere di 30 minuti) senza perdita di peso hanno un effetto positivo nei soggetti obesi (Laaksonen et al., 2005) inibendo lo sviluppo della sindrome metabolica (Huffman et al., 2011).La vita indipendente prolungata degli anziani può essere raggiunta attraverso una regolare attività fisica (Nicklas e Brinkley, 2009),ma un eccessivo esercizio negli anziani è correlato alla mortalità e deve essere controllato in questa popolazione (Lee e Skerrett, 2001).L'esercizio fisico è l'unico trattamento noto che può prevenire o addirittura invertire la sarcopenia,una malattia cronica associata alla perdita di forza e funzione muscolare correlata all'età (Glass and Roubenoff, 2010).

Contrariamente alla CR,l'esercizio fisico regolare non riesce a prolungare la durata della vita (Mercken et al., 2012) nonostante i suoi chiari benefici nel migliorare la qualità della vita correlata alla salute.Inoltre,la combinazione di esercizio fisico e CR non ha alcun effetto aggiuntivo sulla durata della vita massima nei roditori (Holloszy e Schechtman, 1991).Poiché l'esercizio fisico e la CR rivelano firme molecolari distinte (Mercken et al., 2013),è probabile che l'integrazione dell'esercizio regolare con la CR dia luogo a effetti sinergici di promozione della salute.Da un punto di vista socio-evolutivo,questa sinergia può essere abbastanza vantaggiosa.La fame costringe gli individui a muoversi e cacciare.Il digiuno a giorni alterni combinato con l'esercizio fisico è più benefico per la massa muscolare rispetto all'esercizio da solo (Sakamoto e Grunewald, 1987).Nei soggetti non obesi,la CR associata all'esercizio fisico ha effetti sinergici sulla sensibilità all'insulina e sulla riduzione della proteina C reattiva circolante (Solomon et al., 2010).Tuttavia,CR ed esercizio sembrano essere collegati meccanicamente in una certa misura,poiché sia la fame che l'esercizio fisico inducono l'autofagia attraverso l'interruzione del complesso BCL-2-beclin-1 (He et al., 2012).

Interventi comportamentali anti-invecchiamento

Restrizione calorica

La riduzione dell'apporto calorico senza malnutrizione è definita come restrizione calorica (CR).Tale riduzione corrisponde idealmente a una riduzione di circa il 30% delle calorie al giorno,almeno nei topi.Nell'uomo esistono alcune indicazioni che una CR di circa il 15% potrebbe essere più favorevole contro la mortalità durante l'invecchiamento (Willcox e Willcox, 2014).CR riduce il rilascio di fattori di crescita come l'ormone della crescita, l'insulina e il fattore di crescita simile all'insulina 1 (IGF1),che hanno dimostrato di accelerare l'invecchiamento e aumentare la mortalità in molti organismi (Fontana et al., 2010).Molto prima di conoscere gli effetti a favore dell'invecchiamento dei fattori di crescita,la connessione tra l'apporto calorico inferiore e la durata della vita prolungata era già stata descritta quasi cento anni fa.Da allora,la CR ha dimostrato di prolungare la durata media e massima della vita di cani,roditori,vermi,mosche,lieviti e procarioti (Fontana et al., 2010).Negli organismi unicellulari,la privazione dei nutrienti innesca l'estensione della durata della vita per massimizzare probabilmente le possibilità di riproduzione in caso di esposizione futura a un ambiente ricco di nutrienti.È importante sottolineare che la longevità mediata da CR negli eucarioti sembra essere governata da una serie di vie di segnalazione dei nutrienti conservate (Fontana et al., 2010).Tra questi ci sono l'insulina e le vie TOR / S6K,la cui inibizione su CR alla fine conferisce resistenza allo stress e promuove la sopravvivenza durante l'invecchiamento.I fattori di trascrizione legati allo stress rappresentano gli effettori comuni nei lieviti,nelle mosche, nei vermi e nei mammiferi (Fontana et al., 2010).Inoltre,l'istone deacetylase SIR2 (il membro fondatore della famiglia sirtuin) è stato collegato agli effetti anti-età mediati da CR nelle cellule madre,nelle mosche e nei mammiferi del lievito (Haigis e Guarente, 2006).Il controllo dell'acetilazione delle proteine mediato da Sirtuin potrebbe quindi non essere limitato all'imballaggio della cromatina e alla modulazione trascrizionale.Ad esempio,recenti prove indicano un ruolo del sirtuino mitocondriale SIRT3 nella prevenzione delle malattie legate all'età,possibilmente attraverso la modulazione del proteoma mitocondriale dell'acetile (Hebert et al., 2013).Da notare,nei roditori,una moderata CR (8%) influisce positivamente sulla durata mediana (non massima),ma una restrizione dietetica più grave (30%) aumenta la durata della vita fino al 50%,in parte ritardando l'insorgenza di malattie croniche (Anderson et al., 2009).È interessante notare che un recente rapporto ha mostrato che i topi con sovraespressione transgenica del fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21),un ormone del digiuno,possono prolungare la durata della vita se mantenuti in una dieta ad libitum (Zhang et al., 2012).

Gli effetti benefici della CR possono rappresentare una risposta adattativa forgiata durante l'evoluzione per superare condizioni di carestia di breve durata.In tal caso,l'impatto quantitativo dell'estensione della durata della vita rispetto alla durata totale e naturale di un organismo potrebbe essere più evidente nelle specie di breve durata (come i topi) che in quelle di lunga durata (come i primati).Due studi hanno affrontato gli effetti della CR sui primati non umani, ma con esiti diversi.Uno studio ha osservato una vita prolungata (Colman et al., 2009) mentre l'altro no (Mattison et al., 2012). Molti parametri (inclusi l'allevamento e la composizione della dieta) possono influenzare fortemente gli effetti positivi della CR.Sembrerebbe che l'elevata concentrazione di zucchero (saccarosio) contenuta nella dieta ad libitum (gruppo di controllo) dello studio UW (Colman et al., 2009) abbia portato ad una durata ridotta all'interno della coorte di scimmie di controllo,tenendo così conto della durata della vita estensione quando gli animali sono stati alimentati con una dieta CR.Al contrario,la dieta più sana ad libitum nello studio della NIA (Mattison et al., 2012) ha permesso una durata della vita più lunga negli animali di controllo senza conferire ulteriori benefici dalla CR. Quindi,una dieta sana potrebbe essere paragonabile a una cattiva dieta (alto contenuto di zucchero) più CR.Tuttavia,entrambi gli studi indicano che la CR aumenta il livello di salute nelle scimmie riducendo il rischio di diabete, malattie cardiovascolari e cancro.Una delle migliori correlazioni tra CR e miglioramento della salute e della vita prolungata nell'uomo è la popolazione di lunga durata di Okinawa,in Giappone (Mizushima et al., 1997).Rispetto al resto della popolazione giapponese,le persone di Okinawa di solito combinano una quantità di esercizio quotidiano superiore alla media con un'assunzione di cibo inferiore alla media (Willcox e Willcox, 2014).Tuttavia,quando le famiglie di Okinawa si sono trasferite in Brasile, hanno adottato uno stile di vita occidentale che ha influenzato sia la loro dieta che l'attività fisica,determinando un aumento di peso e un calo dell'aspettativa di vita di 17 anni (Mizushima et al., 1997).La CR modifica molti parametri nel corpo umano che invecchia,tra cui il trascrittoma,lo stato ormonale (in particolare la concentrazione sierica di IGF-1 e ormoni tiroidei), stress ossidativo,infiammazione,funzione mitocondriale e omeostasi del glucosio (Fontana et al., 2010 ).L'evidenza accumulata suggerisce che la restrizione proteica è necessaria e sufficiente per l'esaurimento dell'IGF1 sierico nell'uomo (Fontana et al., 2010).Resta da determinare quali di questi fattori,se presenti,sono responsabili dell'estensione della durata della vita indotta da CR.Le modifiche epigenetiche osservate durante l'invecchiamento sono un altro possibile obiettivo di CR,sebbene questo si basi ampiamente su dati correlativi.Gli studi con gemelli monozigoti suggeriscono l'accumulo di cambiamenti epigenetici con l'invecchiamento dei gemelli (ad es. Demetilazione delle 5-metilcitosine nel DNA), influenzando così il trascrittoma (Fraga et al., 2005).

Tuttavia,il sostentamento tramite una dieta severamente ridotta senza malnutrizione (circa il 30% di CR) è arduo ed è collegato a un basso peso cronico e ad effetti collaterali sostanziali.Gli studi hanno dimostrato che una CR prolungata può ridurre la fertilità e la libido,creare problemi di guarigione delle ferite e provocare amenorrea,osteoporosi e riduzione del potenziale di lotta alle infezioni.Le femmine di ratto soggette a CR prolungato diventano sterili in modo reversibile (Martin et al., 2007) e CR moderata può essere dannosa per gli esseri umani magri (Fontana et al., 2010).


The search for anti-aging interventions: From elixirs to fasting regimens

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Esercizio fisico come efficace intervento antiaging

L'esercizio fisico è stato ben dimostrato come un efficace intervento antiaging.Sebbene l'esercizio fisico certamente non possa invertire il processo di invecchiamento,attenua molti dei suoi deleteri effetti sistemici e cellulari. Questo numero speciale contiene una serie di articoli selezionati che rappresentano l'ampio spettro in cui l'esercizio fisico può contribuire a un invecchiamento sano.Come documentato in questo numero,uno stile di vita attivo rappresenta un potente strumento che può essere descritto come una multipillola per prevenire e / o trattare molte condizioni e malattie.Gli argomenti discussi nel presente documento includono il funzionamento delle fibre e dei muscoli,l'assunzione di proteine e la sarcopenia,l'analisi cognitiva, lo studio della percezione degli istruttori e l'associazione di diversi biomarcatori con le prestazioni fisiche.

H. Jee e J.-Y. Lim hanno studiato la funzione muscolare in vitro per comprendere meglio le caratteristiche e la funzione del muscolo umano durante l'invecchiamento.Gli autori hanno scoperto che le differenze di età e sesso apparentemente riflettono proprietà meccaniche sia a livello di singola fibra muscolare che a livello di muscolo intero della coscia.Nonostante ciò,le differenze sessuali erano più notevoli ad entrambi i livelli.Inoltre, un'osservazione interessante è stata che molte delle proprietà funzionali studiate tra i diversi gruppi muscolari erano più importanti nell'intero muscolo della coscia rispetto alle singole fibre muscolari.Queste discrepanze tra le singole fibre muscolari e le caratteristiche della funzione muscolare dell'intera coscia nei soggetti umani giovani e anziani meritano ulteriori approfondimenti.

Lo studio di R. Kangas e colleghi ha utilizzato un disegno di studio trasversale con un follow-up di 10 anni per affrontare l'associazione tra prestazioni fisiche e miR rispetto agli atleti e all'invecchiamento.Una serie di miR (FasL, miR-21 e miR-146a),che sono influenzati dall'infiammazione e dall'omeostasi cellulare,sono stati associati a un declino delle prestazioni fisiche e alterati durante l'invecchiamento.Questi risultati forniscono supporto all'uso dei miR come biomarcatori per comprendere sia il processo di invecchiamento che le prestazioni fisiche.La perdita in funzione dell'età della massa muscolare e della funzione / forza (sarcopenia) è sempre più riconosciuta come un importante fattore di rischio per esiti avversi negli anziani,specialmente nelle persone anziane fragili.A. M. Martone et al. ha rivisto un approccio sinergico contro la sarcopenia composto da esercizio fisico e assunzione di proteine che riassume le prove disponibili sull'associazione tra inattività fisica, assunzione insufficiente di energia e proteine e cattiva salute muscolare negli anziani.Una prova solida sull'efficacia dell'esercizio fisico e della nutrizione nel prevenire gli esiti negativi associati alla sarcopenia e alla fragilità fisica e offrendo sostanziali effetti terapeutici sono inclusi in questa recensione.

E. P. Howard et al. analizzato 4.620 anziani residenti in comunità in siti di alloggio indipendenti sparsi in 24 stati degli Stati Uniti per illustrare come le opzioni di vita quotidiana a breve termine,inclusa l'attività fisica (PA),aiutino un adulto più anziano a mantenere la propria indipendenza cognitiva.In particolare,la PA e le attività ricreative hanno mostrato un effetto favorevole sul declino cognitivo,almeno a breve termine.Inoltre,l'educazione formale e informale sembra avere fattori di protezione cognitiva.Quindi,questi fattori potrebbero essere obiettivi per promuovere la salute e il benessere delle persone anziane.

S. Falbo e colleghi sottolineano l'impatto delle lezioni di ginnastica di gruppo sul miglioramento delle prestazioni dell'andatura /camminata negli anziani dopo un intervento di 12 settimane.È importante sottolineare che l'inclusione di un'attività singola e doppia eseguita durante l'intervento dell'esercizio fisico porta a miglioramenti nella funzione cognitiva.Questa evidenza supporta il potenziale per la PA di migliorare la qualità della vita non solo nelle persone anziane ma anche in possibili popolazioni in cui sono evidenti malattie cognitive.Infine,K. R. Robinson et al. ha esplorato il concetto di Esercizio basato sulla sedia,ovvero "un programma di esercizi prevalentemente seduti,strutturati e progressivi che fa parte di un continuum di esercizio per le persone anziane,utilizzando una sedia per fornire stabilità, ed è fornito da istruttori adeguatamente qualificati e addestrato a lavorare con le persone anziane fragili.”Questo tipo di esercizio è prescritto per le persone anziane fragili che non sono in grado di prendere parte al programma di esercizi in piedi.Anche gli autori hanno valutato la percezione degli istruttori che sviluppano questo tipo di esercizi.L'esercizio basato su una seduta potrebbe essere un'opzione adatta per promuovere la PA in una popolazione speciale.


Biomed Res Int. 2017; 2017: 7317609.

Physical Exercise as an Effective Antiaging Intervention

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L'esercizio attenua i principali tratti distintivi dell'invecchiamento

Introduzione

Il numero di persone di età ≥60 anni nel mondo dovrebbe quasi triplicare entro il 2050,con il gruppo "più vecchio di età" (≥85 anni) che è il segmento in più rapida espansione.Una sfida crescente è quella di mantenere le persone anziane in modo indipendente fino alla fine della vita.In essi,l'indipendenza funzionale dipende direttamente dall'idoneità fisica,vale a dire "la capacità di svolgere le attività quotidiane con vigore e prontezza,senza fatica eccessiva e con ampia energia per godere di attività [di svago] e per affrontare emergenze impreviste".A sua volta,la forma fisica è determinata da diversi fenotipi misurabili legati alla salute,tra cui principalmente la forma cardiorespiratoria e la funzione muscolare.Tra i cambiamenti fisiologici associati all'invecchiamento,quelli che colpiscono il sistema cardiorespiratorio e vascolare e i muscoli scheletrici influenzano maggiormente la forma fisica,mentre l'esercizio fisico può attenuare il declino dell'età del sistema, come spiegato di seguito.

Riepilogo dell'impatto dell'invecchiamento sulla forma fisica principale: fenotipi correlati

Invecchiamento e fitness cardiorespiratorio

Il consumo massimo di ossigeno (VO2max;a volte indicato come capacità aerobica massima o semplicemente capacità aerobica o resistenza aerobica) è un indicatore principale della capacità cardiorespiratoria.Esiste una variabilità tra gli studi, 2–4,ma il tasso medio di declino della VO2max negli anziani è ≥4–5 mL · kg − 1 · min − 1 / decade.Portata cardiaca massima per lo più ridotta6–10 ma anche un declino della massima la differenza di ossigeno artero-venoso (a-vO2diff) (meno ∼3% / decennio) 7,11 contribuisce alla riduzione dell'età nella VO2max.12,13 I muscoli scheletrici che invecchiano hanno una bassa capacità di usare l'O2 a causa di diversi fattori,come la riduzione della massa muscolare,aumento della resistenza periferica,ridotta densità capillare muscolare,disfunzione endoteliale,cambiamenti nella microcircolazione dei muscoli scheletrici e ridotta capacità ossidativa muscolare.

Invecchiamento e funzione muscolare

La massa muscolare di solito inizia a diminuire dopo 25-30 anni,in modo tale che in media il 40% della massa muscolare viene persa da 80 anni.A sua volta, una perdita quantitativa nell'area della sezione muscolare è una delle principali contribuisce alla riduzione della forza muscolare osservata con l'avanzare dell'età,ovvero dopo i 60-70 anni.24 Il termine "sarcopenia" è stato originariamente creato per indicare la perdita di massa muscolare legata all'età con conseguente perdita di forza.

Ora quattro definizioni internazionali di sarcopenia.In sostanza sono tutte d'accordo,che richiedono una misura della capacità di deambulazione compromessa (o bassa velocità dell'andatura o una resistenza limitata [distanza] in una camminata di 6 minuti),insieme a una massa magra appendicolare di meno di 2 deviazioni standard di un livello normale corretto dal punto di vista etnico e sessuale per soggetti di età compresa tra 20 e 30 anni.La sarcopenia (vedi sotto per i dettagli sulle vie di segnalazione coinvolte) si verifica a causa di diversi fattori legati all'età,come la graduale denervazione muscolare,cellule satellitari diminuite,sintesi proteica muscolare bassa,bassi livelli ormonali anabolici,malnutrizione,aumentati citochine pro-infiammatorie,stress ossidativo,disfunzione mitocondriale e inattività fisica.Sebbene ci siano differenze tra gli studi,in media il 5% -13% e l'11% -50% delle persone di età compresa tra 60 e 70 anni e ≥80 anni, rispettivamente,soffrono di sarcopenia,con una prevalenza più elevata (68%) riportata nei residenti in case di cura ≥70 anni.La sarcopenia deve essere differenziata dalla “cachessia”,una combinazione di perdita di massa muscolare e grasso che di solito è attribuibile a un eccesso di citochine cataboliche associate a un processo patologico,ad es. cancro.La sarcopenia è collegata ad un aumento della disabilità,cadute,ricovero,ricovero in casa di cura e mortalità.

Fragilità e disabilità

Una conseguenza dei suddetti effetti dell'invecchiamento sulla forma cardiorespiratoria e muscolare (in particolare sarcopenia),da sola o in combinazione con comorbilità come la neurodegenerazione,è la "sindrome da fragilità".Sebbene non sia stata concordata alcuna definizione operativa della sindrome di fragilità su,due definizioni principali con gli strumenti di valutazione proposti hanno prevalso nell'ultimo decennio:il fenotipo della fragilità,noto anche come definizione di Fried,e l'indice di fragilità.Il più ampiamente citato è il fenotipo della fragilità,che è reso operativo come una sindrome che incontra tre o più dei seguenti cinque criteri fenotipici: Debolezza misurata da bassa forza di presa,lentezza (bassa velocità di camminata),basso livello di attività fisica,bassa energia o esaurimento auto-riferito e perdita di peso involontaria.Uno stadio di prefrail,in cui sono presenti uno o due criteri,identifica un sottoinsieme ad alto rischio di progressione verso la fragilità.Le persone anziane che non hanno nessuno dei cinque criteri sopra indicati sono classificate come non traccia.L'indice di fragilità è stato sviluppato sulla base di una valutazione geriatrica completa contando il numero di deficit accumulati,tra cui malattie,menomazioni fisiche e cognitive,fattori di rischio psicosociale e sindromi geriatriche comuni diverse dalla fragilità.Considerando che l'indice di fragilità può avere utilità clinica nella valutazione del rischio e nella stratificazione,è meno chiaro che aggiunge un valore significativo alla valutazione geriatrica completa.

La fragilità è un problema importante e in crescita nell'invecchiamento della popolazione occidentale,poiché potenzialmente colpisce il 20% -30% degli adulti di età superiore ai 75 anni.Ad esempio,la prevalenza di individui precari e fragili è elevata nella popolazione spagnola (41,8% e 8,4 %, rispettivamente) e aumenta con l'età,secondo un recente studio basato sulla popolazione condotto su 2488 persone di età pari o superiore a 65 anni in una zona centrale del paese.

D'altra parte,la fragilità potrebbe alla fine provocare disabilità,vale a dire "difficoltà o dipendenza nello svolgimento di attività necessarie per una vita indipendente,inclusi ruoli,compiti necessari per la cura di sé e le faccende domestiche e altre attività importanti per la qualità della vita di una persona".

Per i motivi di cui sopra,è di fondamentale importanza medica attenuare il declino legato all'età nella forma fisica.Eppure nessun singolo farmaco può invertire la perdita di idoneità fisica legata all'età perché nessuno favorisce tutti i sistemi coinvolti,mentre l'esercizio fisico regolare ha effetti anti-invecchiamento multi-sistema.

Prospettiva

I benefici dell'esercizio fisico regolare sono tali che di solito si osserva una dose-risposta nell'uomo.Livelli più elevati di esercizio da moderato a vigoroso (≥450 min / settimana, chiaramente al di sopra delle raccomandazioni internazionali minime di 150 min / settimana) sono associati a una maggiore aspettativa di vita.Inoltre,gli atleti d'élite - quegli umani che sostengono i livelli di esercizio più alti possibili ( ad es. ex partecipanti alla gara ciclistica del Tour de France o ex maratoneti olimpici) abitualmente vivono molto più a lungo della popolazione generale.

L'esercizio fisico ha un profondo effetto sull'espressione di una parte sostanziale del nostro genoma,che si è evoluto per ottimizzare il metabolismo aerobico in un ambiente di scarsità alimentare.Pertanto,l'inattività fisica sta diventando un grave problema di salute pubblica in tutto il mondo.L'esercizio fisico certamente non può invertire il processo di invecchiamento,ma attenua molti dei suoi deleteri effetti sistemici e cellulari.Le condizioni croniche più comuni associate all'età sono le malattie della fisiologia e quindi gli interventi fisiologici,di cui l'esercizio fisico è senza dubbio il miglior esempio,sono in gran parte la risposta.Proponiamo che ulteriori sforzi di ricerca debbano essere dedicati per approfondire i mediatori molecolari del benefici dell'esercizio.Oltre a immettere più farmaci anti-invecchiamento sul mercato,sarebbe saggio determinare quali sono le combinazioni,i tipi e i dosaggi più efficaci (frequenza,durata,intensità) dell'esercizio per le persone anziane e implementare interventi di esercizio efficienti per questo e i giovani segmenti di popolazione.


Rejuvenation Res. 2015 Feb 1; 18(1): 57–89.

Exercise Attenuates the Major Hallmarks of Aging

Nuria Garatachea,Helios Pareja-Galeano,Fabian Sanchis-Gomar,Alejandro Santos-Lozano,Carmen Fiuza-Luces,María Morán, Enzo Emanuele, Michael J. Joyner,and AlejandroLucio ---------------------------------------------------------------- Translate Prof. R.C.K. M. Federici


 
 
 

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