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Vitamina K: modulazione redox, prevenzione della disfunzione mitocondriale ed effetto antitumorale

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Vitamina K: modulazione redox, prevenzione della disfunzione mitocondriale ed effetto antitumorale


Estratto

Questa recensione è diretta alle proprietà modulanti redox e all'effetto antitumorale della vitamina K.Il concetto si concentra su due aspetti: (i) ciclo redox della vitamina K e il suo effetto sull'omeostasi del calcio,"oncogenico" e "onco-soppressivo"Specie reattive dell'ossigeno e induzione specifica dello stress ossidativo nel cancro;(ii)la vitamina K più C come potente sistema redox,che forma un bypass tra i complessi mitocondriali II e III e quindi previene la disfunzione mitocondriale,ripristina la fosforilazione ossidativa e la glicolisi aerobica,modula lo stato redox delle coppie redox endogene,elimina la ambiente ipossico delle cellule tumorali e induce la morte cellulare.I dati analizzati suggeriscono che la vitamina C&K può sensibilizzare le cellule tumorali alla chemioterapia convenzionale,che consente di raggiungere una dose efficace più bassa del farmaco e ridurre al minimo gli effetti collaterali dannosi.La recensione è destinata a un vasto pubblico di lettori,dagli studenti agli specialisti del settore.

Chimica, trasporto e metabolismo della vitamina K

L'oligoelemento dietetico vitamina K fu scoperto nei primi anni '30 da Henrik Dam.Durante i suoi studi sul metabolismo del colesterolo nel pollo,Dam ha osservato che i pulcini con una dieta priva di steroli e povera di grassi hanno sviluppato grandi emorragie sottocutanee e intramuscolari.Henrik Dam ha designato questo fattore come "Koagulation vitamin" (dal danese) o vitamina K in breve,a causa del suo ruolo vitale per l'emostasi normale.Esperimenti iniziali con aggiunte di succo di limone,colesterolo,fegato di merluzzo olio o acido ascorbico nella dieta non sono riusciti a prevenire le emorragie. Successivamente è stato scoperto che la vitamina K è un cofattore essenziale per la modifica post-traduzionale delle proteine epatiche che coagulano il sangue (come protrombina,fattori II, VII, IX e X)

La vitamina K partecipa alla conversione dei loro residui di acido glutammico in residui di acido γ-carbossiglutammico (Gla).Negli ultimi anni,altre funzioni della vitamina K,non correlate a coagulazione,hanno attirato l'attenzione dei ricercatori,ad esempio,il suo ruolo nel metabolismo osseo,nella calcificazione vascolare,nella regolazione della crescita cellulare e nell'apoptosi.C'è anche un enorme interesse per l'attività antitumorale della vitamina K in combinazione con la vitamina C,che sarà specifica indirizzato di seguito.La vitamina K è un gruppo di molecole strutturalmente correlate che hanno un 2-methyl-1,4 naphthoquinone ring e una catena alifatica variabile.La catena alifatica variabile distingue due forme naturali:la vitamina K1 (fillochinone) e la vitamina K2 (menachinone).Esiste anche una forma sintetica di vitamina K senza catena alifatica (K3 o menadione),classificata come pro-vitamina.La vitamina K1 esiste solo in una struttura di fillochinone,mentre la vitamina K2 esiste in più strutture,che si distinguono per il numero di gruppi isoprenilici insaturi nella catena alifatica.

La vitamina K1 si trova nelle verdure a foglia verde: broccoli,lattuga,spinaci, soia fermentata (natto),cipollotti,cavoli,ecc.Le varie forme di vitamina K2 (MK-4, MK-7, MK-10) sono principalmente sintetizzate dai batteri, specialmente nei prodotti nutritivi come il natto e lo yogurt.La vitamina K2 si trova anche in carne,uova,cagliata e formaggio.Le vitamine K1 e K2 vengono trasportate dal fegato con lipoproteine ricche di trigliceridi (TGRLP) nel fegato,dopo assorbimento intestinale.La vitamina K1 viene metabolizzata e oltre la metà della quantità viene escreta dall'organismo,mentre la vitamina K2 viene trasportata dalle lipoproteine a bassa densità (LDL) ai tessuti extra-epatici.La vitamina K2 viene accumulata preferibilmente nei tessuti periferici. Alti livelli vengono rilevati nel cervello,aorta,pancreas,grassi e bassi livelli nel fegato.Pro-vitamina K3 è un precursore vitaminico liposolubile sintetico,che può essere convertito in vitamina K2 attiva (menachinone) dopo la sua alchilazione nel fegato.Inoltre,la pro-vitamina K3 potrebbe essere metabolizzata in glucuronide e solfato di menadione ridotta,che vengono escreti nelle urine.Il menadione ha una tossicità relativamente bassa ed è approvato dalla Food and Drug Administration a fini terapeutici.È stato dimostrato che la pro-vitamina K3 influenza direttamente lo stato redox dei tioli (compresi i composti contenenti tiolo) e l'omeostasi del calcio.La proprietà più intrigante del menadione è la sua attività antitumorale,che verrà discussa in dettaglio di seguito.

Effetto modulante redox della vitamina K e attività antitumorale

Numerosi studi hanno dimostrato una citotossicità della vitamina K nei confronti delle cellule tumorali.Sono stati descritti vari meccanismi,responsabili dell'arresto della crescita cellulare e della soppressione della proliferazione da parte della vitamina K.Tuttavia,quasi tutti sono focalizzati sulla modulazione del bilancio redox e sull'induzione dello stress ossidativo nelle cellule tumorali a causa della struttura del chinone della vitamina K.I chinoni possono subire una riduzione di un elettrone,producendo radicali semiquinone intermedi,nonché una riduzione di due elettroni con produzione di idrochinoni.Entrambe le reazioni sono accompagnate dal consumo di radicali superossido e equivalenti riducenti (come NADH, NADPH, glutatione),che sono essenziali per l'omeostasi delle cellule tumorali.È generalmente accettato che il superossido sia "ROS oncogenico",mentre il perossido di idrogeno è "ROS onco-soppressivo".Numerosi studi suggeriscono che lo stato cellulare,in cui il rapporto si inclina prevalentemente a favore del superossido,inibisce l'apoptosi e favorisce la sopravvivenza cellulare.Se il rapporto si inclina a favore del perossido di idrogeno,questo crea un ambiente intracellulare adatto per l'induzione dell'apoptosi e la morte cellulare.Questa ipotesi è fondata su osservazioni sperimentali ed empiriche su cellule,animali e esseri umani,che sono sintetizzate in numerosi eccellenti articoli di revisione.In questo contesto,la diminuzione del superossido dovuta al ciclo redox della vitamina K può spiegare,almeno in parte,la sua attività antitumorale.D'altro canto,il radicale semichinone della vitamina K può convertire ioni di metalli di transizione, ad es. Fe3 + a Fe2 +,inducendo così le reazioni di Fenton e la produzione di radicali idrossilici e idrperossilici altamente reattivi e citotossici.

È stato dimostrato che la pro-vitamina K3 induce stress ossidativo nelle cellule tumorali attraverso la produzione di radicali idrossilici e rotture del filamento di DNA.La superossido dismutasi non influenza l'effetto antitumorale del menadione.Tuttavia,gli enzimi antiossidanti,coinvolti nella deplezione del perossido di idrogeno "onco-soppressivo" (come catalasi e glutatione perossidasi),riducono l'effetto antitumorale del menadione.Dati simili sono stati riportati anche per chelanti di metalli di transizione che sopprimono le reazioni di Fenton e la citotossicità mediata dal menadione nel cancro.I dati descritti suggeriscono che la pro-vitamina K3 porta all'esaurimento del superossido “oncogenico” e probabilmente induce l'apoptosi attraverso la produzione di idroperossidi “onco-soppressivi” e radicali citotossici di idrossile.Questo spiega,almeno in parte,l'attività antitumorale del menadione.Tuttavia, va notato che l'induzione delle reazioni di Fenton e la produzione di radicali idrossilici suggeriscono potenziali effetti collaterali (citotossicità) del menadione sulle cellule normali.Altri studi suggeriscono che la vitamina K induce l'apoptosi attraverso diverse vie biochimiche,compresa l'alterazione dell'omeostasi del calcio intracellulare e l'attivazione dei seguenti fattori pro-apoptotici:chinasi N-terminali (JNK) c-Jun,vie Fas-dipendenti e Fas-indipendenti,e potenziatore della catena leggera kappa del fattore nucleare di cellule B attivate (NF-κB).

Wu et al. hanno dimostrato che l'espressione dei proto-oncogeni c-myc e c-fos è coinvolta nei meccanismi di induzione dell'apoptosi,differenziazione e arresto del ciclo cellulare da parte della vitamina K.Gli autori hanno scoperto che la pro-vitamina K3 induce l'espressione di c-fos e c-myc nelle linee cellulari di carcinoma rinofaringeo (NPC).Bouzahzah et al. hanno dimostrato che la crescita delle cellule dell'epatoma potrebbe essere completamente soppressa dall'aggiunta di vitamina K alla sospensione.Gli autori hanno scoperto che la soppressione della crescita è accompagnata da un aumento del livello di trascrizioni dei seguenti geni: c-myc,c-jun e protrombina.La pro-vitamina K3 è un potente inibitore della crescita e un induttore della fosforilazione della chinasi extracellulare regolata dal segnale (ERK) attraverso un percorso specifico nelle linee cellulari del cancro dello stomaco.Osada et al. hanno dimostrato che gli antiossidanti non tiolici non hanno avuto alcun effetto sulla fosforilazione della tirosina indotta dalla pro-vitamina K3. L'effetto antitumorale è dovuto alla tiol-arilazione dei residui critici di cisteina che mediano la fosforilazione della tirosina.Inoltre,la pro-vitamina K3 interagisce direttamente con il glutatione,che è essenziale per le cellule tumorali.L'arresto del ciclo cellulare da parte della pro-vitamina K3 induce anche la fosforilazione della tirosina del recettore del fattore di crescita degli epatociti (c-met) e dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR),che a loro volta attivano la via di segnalazione ras.La capacità della vitamina K di indurre l'arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare può anche essere spiegata dall'inibizione delle protein chinasi ciclin-dipendenti (CDK).La pro-vitamina K3 inibisce il CDK1 e il CDK2 mediante la loro iperfosforilazione,la modifica dei siti attivi di entrambe le proteine e l'abolizione dell'attività defosforilante degli enzimi.L'effetto antitumorale della vitamina K2 e della pro-vitamina K3 è molto probabilmente attraverso la regolazione del gene p21.

Sono stati descritti diversi meccanismi d'azione della vitamina K su diversi tipi di cellule.Tuttavia,il potenziale cross-talk tra questi meccanismi rimane ancora poco chiaro.La maggior parte dei fattori pro-apoptotici indotti dalla vitamina K sono segnali infiammatori,che inducono la sovrapproduzione di ROS (principalmente idroperossidi) e lo stress ossidativo nelle cellule e nei tessuti tumorali.I dati suggeriscono anche che la vitamina K riduce i livelli di superossido,NAD (P) H e glutatione,che sono essenziali per il comportamento ipossico delle cellule tumorali e della loro omeostasi.



Vitamina C più K3: un potente sistema redox per sensibilizzare le cellule tumorali verso la chemioterapia

Studi in vitro hanno riportato un forte effetto antitumorale della combinazione di vitamina C e pro-vitamina K3 (C & K3) sulle linee cellulari tumorali.La maggior parte di questi studi ha dimostrato che l'effetto antitumorale dell'associazione è espresso al meglio con un rapporto di vitamina C: K3 = 100: 1 (mol: mol).Sono stati discussi diversi meccanismi di apoptosi mediata da vitamina C e K3:produzione di radicali liberi in condizioni alcaline,deplezione di tiolo,perossidazione lipidica,modulazione del livello di ATP,regolazione del calcio,attivazione di NF-kB, ecc.Alcuni autori suggeriscono un'induzione indipendente dalla caspasi di apoptosi e altri suggeriscono la morte cellulare dipendente dalla caspasi.

Zhang et al. hanno dimostrato che le cellule tumorali (HSC-2, HSC-3, HL-60) sono più sensibili al trattamento combinato con vitamina C e K3,rispetto alle cellule normali.Vita et al. hanno riportato una migliore citotossicità della vitamina C e K3 sulle cellule di glioma rispetto alle normali cellule cerebrali.Il nostro recente studio sui linfociti normali e leucemici,trattati con vitamina C e K3,supporta anche l'ipotesi che le cellule tumorali siano più sensibili alla vitamina C e K3 rispetto alle cellule normali.


Redox Biol. 2018 Jun; 16: 352–358.

Vitamin K: Redox-modulation, prevention of mitochondrial dysfunction and anticancer effect

Donika Ivanova,Zhivko Zhelev,Plamen Getsov,Biliana Nikolova,Ichio Aoki,Tatsuya Higashi and Rumiana Bakalovad

This virtual issue of Redox Biology is based on an SFRR-Europe Summer School that was held in Spetses, Greece, in 2016 (Sep 19-25) as a "FEBS Advanced Lecture Course on Redox Regulation of Metabolic Processes", organized by the authors.









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